自身免疫性疾病的治疗进展

自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是机体自身免疫系统紊乱引起的多器官、多系统损害的慢性疾病。

目前常见的自身免疫性疾病主要有

系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、干燥综合征(SS)、多发性肌炎和皮肌炎(DM)等。

这种疾病通常涉及关节、肌肉、骨骼及关节周围的软组织，患者确诊后应立即用药治疗，避免疾病的进一步发展引起肝肾等器官或系统的损害。

临床常用的糖皮质激素和传统的改善病情的抗风湿病药物(DMARDs)具有良好的抗炎、止痛、改善或延缓病情进展，至今仍是临床治疗风湿病免疫的一线选择，但针对单一或并用方案需要考虑其他具有潜在疗效的治疗方案，如干细胞移植、生物制剂或新型植物药制剂及一些可能性

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干细胞移植

*图像来自网络

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生物制剂

*图像来自网络

生物制剂主要分为三类。

抗细胞因子活化的生物制剂

对b淋巴细胞的生物制剂；

对t淋巴细胞的生物制剂。

另外，辅助性t细胞17的生物制剂和合成肽免疫原也进入风湿病免疫疾病的临床试验和临床治疗，具体见表1。

表1目前用于自身免疫性疾病治疗的生物制剂

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改善病情的抗风湿病药物

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传统改善抗风湿病药物的基因研究

*图像来自网络

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新型抗风湿病药物的基因研究

3.2.1环孢素(CsA)

CsA是通过影响细胞因子的转录来抑制t淋巴细胞的活化，发挥免疫抑制作用的降钙素抑制剂。

在CsA体内代谢的肝药酶主要是细胞色素P450(CYP450)3A4和CYP3A5，经过肠道时有些药物被P糖蛋白排出细胞外，药物的吸收减少。研究表明，CYP3A5*3变异型纯合子患者血药浓度更高，CKP3/4*1B、*18B等位基因载体有药物清除率上升的趋势，CYP3A4*22载体显示出较高的剂量调整浓度。编码pgp的ABCB1基因的三种多态性，即C1236T、G2677T/A和C3435T，对CsA代谢和疗效的影响很小，未来的研究可以对单倍体进行分析。另外，参与调节CYP活性或CsA药理作用，包括过氧化物酶体增殖剂活性受体a(PPAR-)、CYP450氧化还原酶(POR)、孕激素x受体(PXR)、甲酰肽受体1(FPR1)的基因多态性但是，现在的研究多见于器官移植患者，考虑到CsA在风湿病免疫疾病中的普遍应用，将来应该以自身免疫性疾病患者为对象展开CsA基因多态性的研究。

3.2.2霉酚(MMF)

口服MMF后，迅速脱酯化成为活性产物霉酚酸(MPA)。作用于次黄嘌呤酸脱氢酶(IMPDH)，抑制t、b淋巴细胞增殖，临床常用SLE、LN治疗，可改善硬皮病患者的间质性肺炎。MPA是肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)的基质，转化为惰性产物7-O-葡萄糖酸霉菌酸(MPAG)和少量酰基葡萄糖酸霉菌脂，后者可能与MPA的副作用有关。进入血液循环的MPA代谢物被排出肾小管上皮细胞外，这个过程与ATP结合箱亚家族C2及可溶性阴离子转运体(SLCO)家族有关。因此，目前与MMF药代动力学相关的基因多态性研究主要集中在代谢酶UGT1A9、1A8、2B7亚家族，以及转运体ABCC2和SLCOIB1、1B3亚家族。

MMF的作用靶IMPDH的基因多态性也经常研究与药物的协同相关性。国外的研究对象主要是器官移植患者，由于国内相关研究不足，将来需要从大规模多中心的临床研究中探索中国人基因多态性与MMF药代动力学及药效学的相关性。